Kornea Hastalıkları

ANATOMİSİ



1. Kornea tunika fibrozanın 1/6 ön kısmını oluşturur.



2. Gözün en önemli kırıcı ortamıdır (42-43 D).



3. Saydam, avasküler bir dokudur.



4. Gözyaşı ile bütünleşmiş olan ön yüzü son derece muntazamdır.



5. Horizontal çapı vertikale göre biraz daha uzun olup ortalama 11.5mm. dir.



6. Duyu sinirlerinden çok zengindir. N. Trigeminusun oftalmik dalı ile innerve olur.



7. Santralda sferik(küresel) yapıdadır.



8. Kalınlığı merkezde 0.5-0.6 mm.dir, perifere doğru kalınlaşarak 0.9 mm. ye ulaşır.

Mikroskopik yapı:



Kornea anatomik olarak 5 tabakadan oluşur.



1. Epitel Tabakası: Rejenerasyon yeteneği hızlı 5-6 sıralı, keratinize olmayan çok katlı yassı epiteldir. Ön yüzü gözyaşı ile kaplanmıştır. Bowman Membranı düzeyinde seyreden duyu sinirleri epitel hücreleri arasında sonlanır. Altındaki Bowman membranına bazal membranı ile sıkıca yapışıktır.



2. Bowman Tabakası: Stroma lamellerinin kondanse olmuş ön kısmıdır. Yaralanmalardan sonra yenilenmez, yerinde görme bozukluğuna neden olabilen opasiteler (skar dokusu) gelişir.



3. Stroma: Kornea kalınlığının %90’nını oluşturur. Stromayı oluşturan kollajen lifler uniformdur yapıdadır. Birbiri ile kesişmeden limbustan limbusa seyreder. Mukosakkaridlerden oluşan aramadde içinde yerleşmişlerdir. Stroma hücreden fakirdir. Keratosit adı verilen bu hücreler, yaralanmalarda fibroblastlara dönüşerek yara onarımı sağlar.



4. Desme Membranı: Endotel hücrelerini bazal membranıdır. Korneanın diğer katlarına göre elastisitesi fazladır. Stromaya yapışık değildir. Kolayca sıyrılabilir.



5. Endotel Tabakası: Tek sıralı altıgen hücrelerden oluşur. Mitoz ile çoğalmazlar.



KORNEA FIZYOLOJISI

Epitel tabakası, kornea tabakaları arasında en fazla oksijen ve glikoz ihtiyacı olan tabakadır. ****bolizması için gerekli oksijeni, aminoasitler, glikozu:



Gözyaşı aracılığı ile atmosferden

Limbus çevresindeki kapiller ağdan

Aköz hümörden diffüzyon yoluyla sağlar.

Epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlar mikroorganizmalara karşı bariyer görevi görür. Intakt epitelden Difteri basili, gonokoklar, hemofilus ve listeria türleri dışında mikroorganizmalar penetre olamaz.



Endotel tabakası, hümör aköze karşı bariyer görevi görür, aktif ****bolik pompa fonksiyonu ile kornea su içeriğini dengede tutar (Kornea su içeriği %70-75 dir). Endotel pompa fonksiyonunun bozulması durumunda kornea ödemi ve buna bağlı kornea bulanıklığı gelişir. Ön segment cerrahisi sırasındaki travmalar, bazı kornea distrofileri ve ön segment inflamasyonları endotel fonksiyonunu bozarak kornea ödemine neden olabilir. Bu durumda kornea buzlu cam görünümü alarak bulanıklaşır. Görme azalır.



Kornea niçin saydamdır?

Avasküler olduğundan, stromadaki kollajen fibrillerin uniform yapısı ve birbirleri ile kesişmemesinden, su içeriği düzeyinden.



KORNEA HASTALIKLARININ SEMIYOLOJISI

Tabakalarına göre semiyoloji:



Epitel tabakası:



Kornea duyu siniri olan N. Trigeminusun çekirdeği veya oftalmik dalı lezyonları, viral keratitler ve kornea kimyasal yanıklarında kornea anestezisi gelişir. Kornea anestezisi sonucu gelişen keratit “nöroparalitik keratit” olarak isimlendirilir.



Epitel hücre kayıpları kornea epitel erozyonlarıdır. Bu lezyonlar düzeldiği zaman yerinde skar dokusu bırakmadığından görmeyi etkilemez.Floressein veya Rose Bengal ile gözyaşının boyanmasını takiben biomikroskop ile erezyonların yaygınlığı ve şekli değerlendirilir.



Bowman Tabakası:



Epiteldeki hücre kaybı Bowman membranı ve daha derindeki katları içine alıyorsa kornea ülseri denir. Bowman membranı ve derin katları içine alan ülserler skar dokusu bırakarak iyileştiğinden görme azalmasına neden olur. Yüzeyel yaralanmalarda gelişen skar dokusuna bağlı hafif bulanıklıklara Nefelyon denir. Stroma derin katlarını içine alan ülserlerden sonra gelişen yoğunluğu fazla olan skarlara Lökom denir. Derin ülserler genellikle korneada limbustan ilerleyen damarlanmaya neden olur. Epitel, bowman membranı ve stromanın yüzeyel katlarında kalsiyum depolanması sonucu limbustan limbusa uzanan horizantal bulanıklığa bant keratopatisi denir.







Stroma:



Künt göz travmalarında ön kamarada oluşan kanın (hifema), stroma içine sızması ile korneada oluşan sarımsı bulanıklığa disk hematik denir. Wilson sirozunda stroma katları içinde bakır depolanmasına bağlı sarımsı yeşilimsi renkte Kayser- Fleischer halkası oluşur.



Desme Membranı kırışıklıkları kornea ödeminde, çatlakları keratokonus, konjenital glokom ve forseps ile doğumlarda aletin göz üzerine gelmesi ile gelişir. Desme yırtıkları kornea su içeriğinin artmasına bağlı kornea ödemine yol açar.



Endotel üzerinde görülen hücre depozitlerine keratik prespitat denir. Eksravaze olan lokositler ve fibrine bağlıdır. Ön üveitler, keratoüveitlerde görülür. Fibrin ile karışmış lokositlerin ön kamarada seviye verecek şekilde birikmesi hipopion olarak isimlendirilir.



KORNEA MUAYENE YÖNTEMLERI

Göz hekimi olmayan bir kişi lokal ışık ile kornea saydamlığını, yüzeyinin parlaklığını, kornea yaralanmalarını, pamuk bir çubuk ile kornea duyarlığını değerlendirebilir. Göz hekimleri kornea morfolojisi ve fonksiyonunu değerlendirmek için alet kullanır.

1. Biomikroskopi : Kornea ve ön segmente ait diğer yapıların binoküler olarak incelenmesine yarar. Değişik kalınlıkdaki ışık demetleri değişik açılardan gönderilerek biomikroskobun büyütmesi altında incelenebilir. Rutinde en sık kullanılan muayene yöntemidir.



2. Keratometri: Korneanın kırma gücünün ölçülmesidir. Kontakt lens ve göziçi lens implantasyonu uygulamasına hazırlıkta kullanılır.



3. Topografi: Korneanın ön yüzünün topografik analizinde kullanılır.



4. Pakimetri: Kornea kalınlığının ölçümüdür.



5. Speküler mikroskopi: Endotel hücre sayısı ve yapısını gösterir.



6. Esteziometri: Kornea duyarlılığının değerlendirilmesinde yararlanılır.



7. Korneanın boyanarak muayenesi: Kornea yüzeyindeki defektler floresseine ve rose bengal solusyonu ile görülebilir.







GÖZYAŞI SEKRESYON SİSTEMİ

Gözyaşı sekresyonu bazal sekresyon ve refleks sekresyon olarak iki türde salgılanır. Bazal sekresyon yardımcı gözyaşı bezlerinin sekresyonudur. Normal şartlarda esas gözyaşı bezi çalışmaz. Ancak refleks uyaran olursa sekresyon yapar.











Lipid tabaka: En üstte atmosfer ile temas eden kısımdır. Zeiss ve Meibomius bezleri tarafından salgılanır.Bu tabaka gözyaşının buharlaşmasını geciktirir.

Aköz tabaka: Gözyaşı film tabakasının en kalın katıdır. Normal koşullarda, konjonktivadaki yardımcı gözyaşı bezlerinden (Krause, Wolfring), refleks uyarı durumunda, glandula lakrimalis tarafından salgılanır

Mukus tabakası: En altta epitel ile temas halinde olan bu tabaka gözyaşının akışkanlığını azaltıp epitel üzerinde daha uzun süre kalmasını sağlar. Konjonktivadaki Goblet hücrelerinden salgılanır.

Gözyaşı film tabakasının görevleri:



Korneanın oksijen ihtiyacını karşılamak,

Kornea ve konjonktiva epitelinin kurumasını önlemek,

Kornea epitelindeki küçük boşlukları (mikrovillüsler) doldurarak, düzgün bir optik yüzey sağlamak,

İçindeki immünglobulinler ve lizozim sayesinde gözü enfeksiyonlara karşı korumak.

Gözyaşı oluşumunun değerlendirilmesi:



1. Schirmer testi : Alt göz kapağının 1/3 dış yanı hizasına şerit şeklindeki test kağıdı yerleştirilir. Normalde 5 dakika sonra en az 15mm lik kısmı ıslanır. Bunun altındaki eğerler anormaldir. Aynı test lokal anestezik damlatılmasından sonra yapılırsa refleks gözyaşı sekresyonu inhibe edilmiş olacağından bazal gözyaşı sekresyon değerlerini verir. Bu ölçümde de test şeritinin en az 5mm si ıslanmış olmalıdır.



2. Gözyaşı kırılma zamanı= Break up time (BUT) :



Bir göz kırpma hareketi ile kornea epitelinde ilk kuru noktanın çıkışına kadar olan süredir. Normal şartlarda 25sn kadardır. 10sn nin altına inmiş olması kuru göz sendromu lehine bir bulgudur. Test, fluoressein ile boyanmış gözyaşı film tabakasının biomikroskobun kobalt ışığında izlenmesi ile yapılır.



3. Rose Bengal ile boyama: Ölü veya nekroze epitel hücrelerini, müsini boyar. Boya alan bölgenin özellikle kapak aralığına uyan bölgede toplanmış kuru göz için tipiktir.



Keratokonjonktivitis sicca (Kuru göz)



Kornea ve konjonktivanın yetersiz ıslanması ile ortaya çıkan enfeksiyöz olmayan keratokonjonktivitdir. Menapozdaki hormonal değişiklikler sonucu kadınlar erkeklerden daha çok etkilenir.







Etyoloji:



Lakrimal bez sekresyonunun azalması: Sjögren sendromu , romatoid artrit, lupus eritomatosus gibi sistemik otoimmun bağ dokusu hastalıklarında gelişir

Konjonktivada skatrizasyon gelişmesine neden olan olaylar: Trahom sekeli, kimyasal (özellikle alkali) yanıklar, A vitamini eksikliği,oküler skatrisyel pemphigus, Stevens Johnson sendromu konjonktivadaki yardımcı gözyaşı bezlerinde harabiyet ile kuru göz gelişimine neden olur.

Semptomlar: Hastalar yanma, batma, kızarıklık ve kuruluk hissinden yakınırlar. Kuruyan epitel hücrelerindeki sinir uçlarının uyarılması sonucu, refleks arkın uyarılması ile zaman zaman hipersekresyonlarda ortaya çıkabilir. İlerlemiş dönemlerde ise kornea epitelinin düzensizleşmesine bağlı olarak bu semptomlara görme bozuklukları da eklenir.



Hastalığın ileri safhalarında korneada mukus iplikcikleri etrafına sarılmış epitel hücrelerinin oluşturduğu flamanlar gelişir. Flamanlar gözde aşırı irritasyon ve batmaya neden olur. Sonuçta korneada epitel erozyonları, ülserler, keratinizasyon ve korneada neovaskülarizasyon gibi yapısal değişiklikler gelişebilir



Tedavi: Semptomatiktir. Etyolojinin çeşitliliği karşısında nedene yönelik bir tedavi yapmak mümkün değildir.



1. Suni gözyaşı damla ve pomadları (Viskotears, Tears Naturel, Protogent gibi). İhtiyaç duyulan sıklıkta kullanılır.



2. Terapötik kontakt lensler. Hidrofilik oldukları için kornea üzerinde ıslak tampon vazifesi görürler.



3. Punktumların tıkanması veya koterizasyonu.



4. Hastalara gözlerinin kurumasını önlemek için havalandırma sistemlerinin önünde durmaktan kaçınmaları, güneş gözlükleri önerilir.



KONJENITAL KORNEA ANOMALILERI

Megalokornea: Kornea çapının 12-13 mm den fazla olmasıdır. Refraksiyon kusuru dışında sorun oluşturmaz. Konjenital glokomda gelişen buftalmustan ayırt edilmelidir.



Mikrokornea: Kornea çapının 10mm den küçük olmasıdır. Genellikle mikroftalmiye eşlik eder.



Kornea plana: Kornea ön yüzünün düzleşmesidir. Astigmatizma ve hipermetropiye neden olur.







KORNEA ENFEKSIYONLARI ( Keratit)



A- Enfeksiyoz

Bakteriyel keratit



Viral keratit



Fungal keratit



Akantamoeba keratiti



B- Intersitisyel keratit



C- Non- enfeksiyöz keratitler



Eksposure keratit



Nöroparalitik keratit







Kornea enfeksiyonlarında predispozan faktörler:



Epitel lezyonlarına neden olan travmalar

Blefarit, dakriosistit

Kuru göz

Kontakt lensler

Lagoftalmus

Kornea innervasyon bozuklukları

Topikal, sistemik immünosüpresif ajanlar

A. Enfeksiyöz keratitler:



Bakteriyel Keratit

Korneanın bakteriyel enfeksiyonları en sık Staf. Aureus, Staf epidermidis, Str. Pnömonia, Ps. Aeruginoza, koliform mikroorganizmalarla ortaya çıkabilir. Doku kaybının en fazla olduğu, mukopürülan sekresyon ile seyreden Ps. Aeruginozaya bağlı keratitlerdir. Kontakt lens kullananlarda daha çok görülür.



Semptomlar: Ani başlayan konjonktival hiperemi, ağrı, fotofobi, görmede azalmadır. Enfekte mikroorganizmanın virülansına bağlı olarak semptomlar şiddetlenir. Ülserin derinliği, şekli ve yaygınlığı floressein ile boyanarak tayin edilir.



Gram (+) mikroorganizmalar fokal abse benzeri lezyonlar oluştururken, Gram (-) mikroorganizmalar diffüz, hızlı yayılan gri, beyaz nekrotik kornea ülserlerine neden olur. Mikroorganizmaların toksinleri ve bölgeye infiltre olan lokositlerin proteolitik enzimleri etkisiyle korneada doku kaybı, stromada ödem ve bulanıklık gelişir. Doku kaybı stromanın derin katlarına kadar ilerlediğinde desme membranı göziçi basıncının etkisiyle öne doğru prolabe olur. Bu tabloya desmatosel denir. Limbusdan keratit bölgesine doğru korneal vaskülarizasyon gelişir. Enfeksiyonun ön kamaraya ulaşması ile keratik prespitat ve hipopion gelişir. Enfeksiyonun tedavisi sonucunda ülserin derinliği ve doku kaybının miktarına göre değişen yoğunlukta kornea opasitesi (lokom) gelişir.



Kesin tanı kazıma materyallerinin boyanması ve kültür ile mikrobiyolojik değerlendirilmesi ile mümkündür.



Tedavi: Geniş spektrumlu antibiotikler ile topikal tedavi hemen başlanır. Klinik tablonun şiddetine göre doz ayarlanır. Gram (-) ler için Tobramisin, Seftazidim, Gram (+) ler için sefazolin, siprofloksasin,tercih edilir. Silier spazmı çözmek ve ön kamara inflamasyonu varsa iris ile lens arasında yapışıklık (posterior sineşi) gelişmesini önlemek için sikloplejikler verilir. Epitel iyileşmesini hızlandırmak, ağrıyı gidermek için göz steril pet ile kapatılır.



Viral Keratit

Viral keratit en sık baş boyun bölgesinde herpetik lezyonlara yol açan Herpes simplex 1 virüsü ile gelişir. Primer enfeksiyon genellikle 6 ay- 5 yaş arasında görülür. Altı aydan küçüklerde görülmemesi, maternal immun globülinlerin koruyuculuğuna bağlıdır. Primer herpes enfeksiyonu gözde punktiform keratit, blefarokonjonktivit gibi nonspesifik bulgularla seyreder. Primer enfeksiyon sırasında virüs sensorial sinir aksonlarından retrograd yolla trigeminal gangliona latent olarak yerleşir. Vücut direncinin düştüğü koşullarda sensorial sinir aksonlarıyla sinir uclarına ve kornea epitel hücrelerine ulaşır.



Herpetik epitelyal keratit:



Dendritik ülser: Virüsün epitel hücrelerine ulaşmasıyla epitel hücreleri opaklaşır, dökülür ve herpes için karakteristik olan kuru ağaç dalı şeklinde görünüm gelişir. Tedavide hatalı olarak steroidlerin kullanılması yada kişinin immün direncinin zayıf olması durumunda ülser genişleyerek jeografik epitelial keratit görünümünü alır



Semptomlar bakteriyel keratitle benzerdir. Lezyon üzerinde kornea duyarlılığı azalmıştır.



Tedavide göz epitel defekti kapanıncaya kadar kapalı tutulur. Enfekte epitel hücreleri steril koşullarda debride edilebilir. Topikal antiviral ilaçlar etkilidir, Asiklovir ve Triflorotimidinin topikal formları vardır.Doğru ilaç tedavisiyle en geç 7 günde klinik düzelme görülür.



Stromal Herpetik Keratit:



Daha çok rekürrent herpetik keratit geçirenlerde görülür. Nekrotizan stromal keratit ve nonnekrozitan (diskiform) keratit olmak üzere 2 tipi vardır.



Nekrotizan tipde stromada ödem, vaskülarizasyon ve nekroz vardır. Kısa sürede korneada incelme ve perforasyona yol açabilir. Prognoz bu tip klinik seyirde kötüdür.



Nonnekrozitan tipinde kornea santralinde disk şeklinde ödem gelişir. Lezyon üzerindeki epitel intaktdır. Genellikle endotelde keratik prespitatlar eşlik eder. Virüse karşı bağışıklık reaksiyonu sonucu gelişen hücresel immün yanıttır.



Tedavide antiviral tedavi sistemik ve topikal olarak uygulanır. Bu klinik tipte epitel sağlam olduğu takdirde topikal steroid endikasyonu vardır.



Fungal Keratit:



Sağlam kornea epiteli mantarlara karşı dirençlidir. Özellikle bitkisel travmalar, uzun süre steroid ve kemoterapi uygulanmış vücud direnci zayıf hastalarda görülür. Fungal keratitin en sık nedenleri Candida, Aspergillus türleridir.



Klinik tablo: Korneada kenarları stromal infiltrasyon ile kabarmış gri beyaz ülserasyon, lezyonun çevresinde küçük uydu infiltrasyonlar vardır. Derin formlarında endotelde kirli beyaz infiltratlar, hipopion görülebilir. Bakteriyel ülserlere göre çok uzun sürelidir, ağır seyreder.



Tedavi: Topikal olarak Amphoterisin B %0.15 solusyon kullanılır. Ayrıca Ketakonazole (200-600 mgm/gün), Flukonazole (200-400 mgm/gün) etkilidir.



Akantamoeba Keratiti:



Akantamoeba türleri doğada , suda yaşayan, soğuk ve kurumaya dirençli saprofit bir protozondur.. Kontakt lensi ile havuza giren yada lensi musluk suyu ile temizleyen kontakt lens kullanıcılarında görülür. Tedaviye oldukca dirençlidir. Hastalar şiddetli ağrı ve fotofobiden yakınır.



B. Intersitisyel keratit:



Kornea stromasının süpüratif olmayan iltihabıdır. Epitel ve endotel sağlamdır. Stromada ödem sonucu korneada kalınlaşma, derin vaskülarizasyon gelişir. Sifiliz, tüberküloz ve leprada mikroorganizma ve antijenlerine karşı immun reaksiyon sonucu gelişir. Etyolojiye bağlı sistemik tedavi yanısıra göz lezyonlarında topikal steroid verilir.



C. Non- enfeksiyöz keratitler

Exposure Keratit:



Korneanın dış etkenlerden korunmasını sağlayan mekanizmaların zayıflaması durumunda kornea ön yüzünde kurumaya bağlı gelişir. Başlangıçta epitel defektleri ve buna bağlı batma, sulanma olur. Sekonder enfeksiyonlara bağlı enfeksiyöz keratite dönüşebilir. Ağır olgularda korneada perforasyon gelişebilir.



Nedenleri: Fasial paralizi, trikiasis, ektropiyum, tiroid oftalmopati gibi lagoftalmusa neden olan hastalıklardır.



Tedavi nedene yöneliktir. Keratit için göze kapama, antibiotikli damlalar ve sunni gözyaşı damla ve jelleri önerilmektedir.



Nöroparalitik Keratit:



Herpes zooster, fasial nevraljiler, cerrahi yolla N. Trigeminusun oftalmik dalının kesilmesi, göz çevresine uygulanan eksternal radyoterapi ve alkali yanıklarından sonra görülür. Kornea anestezisi yanısıra göz kırpma refleksinin zayıflaması, epitel hücrelerinde mitozun yavaşlamasına bağlıdır. Tedaviye yanıtı oldukca kötüdür. Terapötik amaçlı yumuşak lensler ve yapay gözyaşı damla, jelleri verilir.





KORNEA YABANCI CISIMLERI

Toz, demir çapağı gibi yabancı cisimler epitel abrazyonuna neden olup korneaya gömülebilirler (alt resim). Bu durumda hasta şiddetli batma şeklinde ağrı, sulanma, kızarıklık, fotofobi yakınmaları ile başvurur.



Bu hastalarda konjonktival forniksler dikkatle kontrol edilir, olası yabancı cisim varlığı araştırılır.Yabancı cisim fazla gömülü değilse lokal anestezik damla göze damlatıldıktan sonra steril iğne ucu yada yabancı cisim forsepsi oblik pozisyonda tutularak mümkünse biomikroskopik bakı altında, kazınarak çıkarılır. Proflaktik olarak antibiotikli damla başlanıp epitel iyileşene kadar göz baskılı şekilde kapatılır.



KORNEA DISTROFILERI

Bilateral, herediter karakterlidir. Epitelyal, stromal ve endoteliyal distrofiler olmak üzere değişik görünüm ve lokalizasyon gösterirler. Bir kısmı erken yaşlarda bir kısmı da ileri yaşlarda ortaya çıkar. Epitel tabakasını tutan distrofiler tekrarlayan epitel defektleri nedeniyle ağrılı tablo oluşturur. Diğer tip distrofilerde ise görme bulanıklığı söz konusudur. Bu hastalar keratoplasti ameliyatı ile görme fonksiyonlarını kazanırlar.



Keratokonus:



Korneanın ektatik distrofisidir. Kornea bombeliğinin artıp, incelerek öne doğru konik bir yapı kazanmasıdır (alt resim). Buna bağlı olarak gelişen irregüler astigmatizma nedeniyle hastaların görmesi bozulmuştur. Gözlük görme düzeyini



arttırmaz. Bu hastalar için üretilmiş özel gaz geçirgen lensler



ile görme arttırılabilir. Hastalık lens kullanılamayacak



kadar ilerlediğinde keratoplasti ameliyatı yapılarak muntazam



kornea ön yüzü oluşturulur. Hastalığın progresyonu sırasında



gerginliğe bağlı olarak desme membranında çatlaklar



(Vogt çizgileri) oluşursa kornea ödemi gelişir.



KERATOPLASTI

Bulanık korneanın, kadavradan alınan saydam kornea ile değiştirilmesidir. Genelde uygulanan korneanın tüm katlarının değiştirildiği penetran keratoplastidir. Kornea bütünü ile alınmaz santralinden 6-8mm çapında kornea butonu çıkarılıp aynı çapta hazırlanan donör buton ile değiştirilir.



Endikasyonlar:



1-Optik amaçlı: Kornea bulanıklığı ve keratokonus hastalığında kornea topografisinin ileri derecede bozulması nedeniyle yapılır.



2-Terapötik keratoplasti: Uzun süreli antibiotik tedavisine cevap vermeyen kornea ülserlerinde, delici yaralanmalar ve desmatoselde gözün bütünlüğünü korumak için yapılır.



Keratoplasti operasyonlarından sonra red reaksiyonu gelişme riski diğer organ transplantları kadar sık değildir. Kornea avasküler olduğundan doku grubu antijenlerinin yada kan grubu uygunluğunun sağlanması prognozu etkilemez. Postoperatif her olguda sistemik steroid ve immünosupresif tedavi gerekli değildir, sadece korneada vaskülarizasyon gelişmiş riskli hastalarda önerilir. Topikal tedavi hastaların çogunda yeterlidir.